A infecção é feita pelo contato direto ou por gotículas da orofaringe. A maioria das infecções é subclínica. A infecção inicial pelo HSV-1 geralmente ocorre nas células da orofaringe. A boca e os lábios são o sítio mais comum do herpes orofacial. No herpes genital, o vírus se replica no trato vaginal ou no pênis. O vírus penetra no organismo

através da pele e das mucosas com abrasões. As lesões herpéticas características são resultado da lise de células infectadas e da resposta inflamatória. A lise celular ocorre pelo efeito direto do vírus e/ou pela resposta imune. Como efeito direto, o vírus induz aumento das células e degeneração do núcleo celular da camada do epitélio intermediário e parabasal. As células também perdem membrana e formam sincícios, com posterior lise. A lise celular por reação imune é promovida por linfócitos T citotóxicos e por anticorpos neutralizantes associados ao complemento. O fluido vesicular contém grandes quantidades de vírus, células inflamatórias e debris celulares. As da derme não são destruídas e as lesões curam sem cicatrizar. Nas membranas mucosas, onde não existe camada córnea, as lesões se rompem logo após serem formadas. Os vasos linfáticos drenam o sítio da infecção primária e os nódulos linfáticos comumente aumentam. As lesões primárias tendem a ser mais intensas. Algumas vezes o vírus se dissemina por via sistêmica para muitos órgãos. A infecção disseminada fatal decorre da necrose de tecido das supra-renais, fígado, baço, pulmões e algumas vezes o SNC, promovendo encefalie. O cérebro dos pacientes com encefalite fatal demonstra área de necrose tanto na massa branca como na cinzenta. Inclusões intranucleares são observadas algumas vezes em neurônios e oligodendrócitos. Raramente, o vírus na infecção primária em gestantes pode promover doença congênita. Pode causar doenças graves em pacientes imunossuprimidos. Após a infecção primária, o HSV se desloca pelos nervos sensoriais até o gânglio sensorial correspondente. Os gânglios trigeminal, cervical e sacral abrigam o vírus no estado latente.

GENGIVOESTOMATITE HERPÉTICA: É a manifestação clínica mais comum de infecção herpética primária pelo tipo 1, contudo pode ser provocada pelo HSV-2. A maioria dos casos ocorre em crianças entre 1 e 5 anos de idade. Depois de um período de incubação de aproximadamente 5 dias, a estomatite começa com febre, que pode ser alta, mal-estar e queda do estado geral. A odinofagia é importante, dificultando a ingestão de alimentos e até mesmo de bebidas. As gengivas estão edemaciadas, inflamadas e sangram com facilidade. As vesículas se apresentam como placas esbranquiçadas na língua, faringe, palato e membrana mucosa. As placas progridem para úlcera com uma pseudomembrana amarelada. Os linfonodos regionais estão aumentados e são dolorosos. A febre dura de 3 a 5 dias e o término do processo ocorre em 2 semanas. O diagnóstico é confirmado pela cultura do herpes simples vírus das lesões ou através da identificação dos antígenos do herpes simples, com o uso de anticorpos monoclonais e análise da imunofluorescência. O diagnóstico diferencial da gengivoestomatite herpética primária inclui faringite estreptocócica, difteria, infecções pelo coxsackievírus, úlceras aftosas, mononucleose infecciosa, candidíase grave, pênfigo vulgar, síndrome de Bheçe’t, infecção primária pelo HIV e eritema multiforme.

CERATOCONJUNTIVITE: Infecção herpética primária ocular causa uma conjuntivite grave e purulenta com opacificação e ulceração superficial da córnea. As pálpebras ficam edemaciadas e vesículas surgem na pele ao redor. O gânglio pré-auricular está aumentado e a palpação é dolorosa.

PNEUMONIA POR HERPES SIMPLES: Usualmente ocorre como uma extensão ou aspiração de uma infecção da orofaringe ou raramente por via hematogênica. É uma desordem séria, mas na ausência de imunossupressão não é necessariamente uma desordem fatal.

ENCEFALITE POR HERPES SIMPLES: É a mais freqüente e devastadora infecção viral aguda do cérebro nos Estados Unidos da América.33 Tem uma alta taxa de mortalidade e os que sobrevivem ficam com um grave dano cerebral. Lactentes e crianças, bem como os adultos, podem ser afetados.

Somente alguns pacientes apresentavam história de herpes labial recorrente prévia a encefalite.

HERPES SIMPLES EM PACIENTES IMUNOCOMPROMETIDOS: Três formas de herpes simples são vistas em adultos ou crianças com comprometimento do sistema imune celular. O dano pode ser causado devido a alterações congênitas como a Síndrome de Wiskott-Alderich ou displasia do timo, por linfoma ou leucemia, grande queimado, terapêutica imunossupressora prolongada e pela SIDA. A mais comum das 3 formas é o herpes simples crônico ulcerado e excepcionalmente o herpes simples mucocutâneo agudo generalizado. O herpes simples crônico ulcerado mostra úlceras e erosões persistentes, usualmente com início na face ou na região perianal. Pode ser gradual e progredir para um herpes simples sistêmico.

O herpes simples mucocutâneo agudo começa como uma erupção vesicular localizada, que se localiza na área genital nos casos de infecção por HSV-2, mas em diversos locais no caso do HSV-1. Disseminação rápida, associada à febre, sugestiva de varíola ou varicela. Em alguns casos ocorre a morte sem a presença de lesões viscerais.

O herpes simples sistêmico usualmente origina-se de lesões orais ou genitais de herpes simples. Em alguns pacientes, um pequeno número de lesões cutâneas ou mucocutâneas causa áreas de necrose particularmente do fígado, supra-renais e pâncreas e rapidamente leva à morte. Em pacientes sem lesões cutâneas ou mucocutâneas de herpes simples, o vírus pode ser cultivado in vivo da garganta ou da camada leucocitária do sangue centrifugado.

HERPES SIMPLES CONGÊNITO: Devido ao fato de que 1% dos pacientes em clínicas pré-natais apresentarem infecção pelo HSV-2 confirmada pela cultura viral de material oriundo da vagina e apenas 1/3 destas mulheres apresentam sintomatologia, a infecção herpética congênita permanece sendo um risco. É importante, contudo distinguir entre uma infecção primária da mãe com HSV-2 e infecções recorrentes. Em infecções recorrentes, a presença e os títulos de anticorpos neutralizantes para o HSV-2 no sangue da mãe e do feto, resulta numa taxa de ataque muito baixa. Somente se a mulher apresentar o primeiro episódio de herpes simples genital próximo ao parto existe um alto risco do bebê adquirir a infecção pelo HSV, nesta circunstância indica-se o parto cesáreo. No caso de infecção primária por HSV-2 da mãe, o modo de infecção do feto é importante. No caso da infecção transplacentária do feto, como resultado da viremia da mãe à criança, se a infecção ocorrer nas 8 primeiras semanas de gestação, o feto, poderá apresentar uma má formação grave, geralmente não compatível com a vida. Se a infecção ocorrer num estágio mais tardio da gestação, a má formação poderá ser menos grave e consistirá de um retardo do crescimento, microcefalia e retardo psicomotor. Isto se associa a uma erupção vesicular recorrente amplamente disseminada. E pode ser muito grave sendo clinicamente parecida com a epidermólise bolhosa.

No caso de aquisição da infecção neonatal, durante a passagem do feto pelo canal do parto, lesões cutâneas localizadas de herpes simples são uma manifestação inicial.

Nos partos em apresentação cefálica, o couro cabeludo é um sítio comum de desenvolvimento de vesículas herpéticas. É rara a infecção transplacentária ficar limitada à pele. Freqüentemente, é seguida por infecção herpética sistêmica, como encefalite, necrose hepatoadrenal e pneumonia, resultando em morte.

É transmitido através do ato sexual cujo um dos parceiros encontra-se infectado, mas também pode ser transmitida por molhadas ou por auto transmissão (ex: tocar em uma lesão e em seguida tocar na área genital.

Prurido e dor acompanham o processo, á medida que a área infectada se torna rubra e inchada (edemaciada). O estado vesicular freqüentemente aparece como uma bolha, a qual, posteriormente, coalesce, ulcera e forma crosta. Nas mulheres, os lábios constituem o local primário usual, embora o colo, vagina e pele perianal possam ser afetadas. Em homens a glande do pênis, prepúcio ou corpo do pênis são os locais tipicamente afetados. Os sintomas semelhantes à influenza pode acontecer em 3 ou 4 dias depois do surgimento das lesões. A linfadenopatia inguinal (linfonodos aumentados na virilha), a elevação discreta da temperatura, indisposição, cefaléia, mialgia (músculos doloridos) e disúria (dor à micção) são freqüentemente percebidos. A dor fica evidente durante a primeira semana e, em seguida, diminui. As lesões regridem em cerca de 2 semanas, a menos que ocorra infecção secundária.

O desenvolvimento da terapêutica anti- viral contra o HSV iniciou-se na década de 1960, com a utilização de duas drogas análogas dos nucleosídeos do DNA. A primeira droga a ser sintetizada , a Idoxuridina, é um análogo da piridina, ativa contra o HSV e o vírus varicela-zoster. Devido a toxicidade sistêmica da droga, seu uso tornou-se limitado. Outra substância inicialmente utilizada foi a vidarabina, um análogo das purinas, tendo a sua principal indicação a ceratoconjuntivite herpética. A vidarabina originou uma série de drogas antivirais com destaque para o aciclovir, que é a base terapêutica anti- herpética.

Aciclovir comprimidos 400 mg – caixas com 10, 25 ou 70 comprimidos.

Uso Oral

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Aciclovir 400mg contém:

Aciclovir ...................................... 400mg

Excipientes ................. qsp 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, amido de milho pré-gelatinizado, estearato de magnésio e sílica anidra coloidal

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Características químicas e farmacológicas

O Aciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da purina com atividade inibitória in vitro e in vivo contra o vírus do herpes humano, incluindo Herpes simplex vírus (VHS) tipos 1 e 2, Varicella zoster vírus (VVZ), vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do Aciclovir para VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TK) de células normais não infectadas não utiliza o Aciclovir como substrato, a toxicidade do Aciclovir para células do hospedeiro mamífero é baixa.

No entanto, a TK codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o Aciclovir a monofosfato de Aciclovir, um análogo nucleosídeo que é então convertido ao difosfato e, finalmente, ao trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de Aciclovir interfere com a DNA polimerase viral inibindo a replicação do vírus: sua incorporação ao DNA viral resulta no término da cadeia.

A administração prolongada ou repetida de Aciclovir a pacientes gravemente imunocomprometidos pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida que podem não responder ao tratamento contínuo com Aciclovir. A maioria das cepas isoladas clinicamente com sensibilidade reduzida mostrou-se relativamente deficiente em TK viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TK viral ou DNA polimerase alteradas. A exposição ao Aciclovir, in vitro, de VHS isolado clinicamente também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente determinada in vitro e a resposta clínica ao tratamento com Aciclovir não está bem definida.

Farmacocinética

O Aciclovir é apenas parcialmente absorvido no intestino. As médias das concentrações plasmáticas máximas em estado estável de equilíbrio (Css máx) após doses de 200 mg administradas a cada 4 horas foram de 0,7 mg/ml, e os níveis plasmáticos mínimos equivalentes (Css mín) foram de 0,4 mg/ml. Os níveis de Css máx correspondentes após doses de 400 mg e 800 mg administradas a cada 4 horas foram de 1,2 mg/ml e 1,8 mg/ml respectivamente, e os níveis equivalentes de Css mín. foram de 0,6 mg/ml e 0,9 mg/ml.

Com base em estudos com administração intravenosa do Aciclovir em adultos, a sua meia-vida plasmática final foi determinada como sendo de cerca de 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do Aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além da filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do Aciclovir e é responsável por 10-15% da quantidade administrada da droga recuperada na urina.

Quando o Aciclovir é administrado uma hora após a administração de 1 g de probenecida, a meia-vida terminal e a área sob a curva da concentração plasmática x tempo são estendidas em 18% e 40%, respectivamente.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida média final do Aciclovir é de 19,5 horas. A meia-vida média do Aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos do Aciclovir caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Os níveis no fluido cerebrospinhal são aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%) e não são previstas interações de drogas envolvendo deslocamento de sítio de ligação.

Estudos realizados não mostraram alterações aparentes na farmacocinética do Aciclovir ou da zidovudina, quando administrados simultaneamente a pacientes infectados pelo HIV.

INDICAÇÕES

Tratamento de infecções por Herpes zoster.

Supressão (prevenção de recidivas) de infecções recorrentes por Herpes simplex em pacientes imunocompetentes.

CONTRA-INDICAÇOES

O Aciclovir é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Todos os pacientes devem ser orientados para assegurar que evitem a potencial transmissão do vírus, particularmente quando estiverem presentes lesões ativas.

Mutagenicidade: os resultados de uma grande série de testes in vitro e in vivo indicam que o Aciclovir não representa um risco genético para o homem.

Carcinogenicidade: o Aciclovir não se mostrou carcinogênico em estudos a longo prazo em ratos e camundongos.

Teratogenicidade: a administração sistêmica de Aciclovir em testes-padrão aceitos internacionalmente não produziu efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos e camundongos. Em um teste não padronizado em ratos, foram observadas anormalidades fetais, mas apenas após doses subcutâneas tão altas que produziram toxicidade materna. O significado clínico destes resultados é incerto.

Fertilidade: efeitos adversos, quase sempre reversíveis, sobre a espermatogênese, em associação com toxicidade global em ratos e cães, foram relatados apenas com doses de Aciclovir que excediam em muito àquelas empregadas terapeuticamente. Estudos de duas gerações em camundongos não revelaram qualquer efeito da administração oral de Aciclovir sobre a fertilidade. Não há experiência sobre o efeito de Aciclovir Comprimidos sobre a fertilidade da mulher. No homem, foi demonstrado que Aciclovir Comprimidos não tem efeitos definidos sobre a contagem, morfologia ou motilidade dos espermatozóides.

Gravidez: a experiência em seres humanos é limitada, portanto, o uso de Aciclovir deve ser considerado apenas quando os benefícios em potencial excederem a possibilidade de riscos desconhecidos.

Lactação: após administração oral de 200 mg de Aciclovir cinco vezes ao dia, foi detectado Aciclovir no leite materno em concentrações variando entre 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a doses de Aciclovir de até 0,3 mg/kg/dia. Deve-se tomar cuidado caso Aciclovir seja administrado a mulheres que estejam amamentando.